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设计细菌以展示随机图灵模式

斑马如何得到它的条纹,或豹子它的斑点?自从我们最早记录的日子以来,人类一直试图回答这些问题,并且他们在现存的神话和早期世界的民间传说中产生共鸣。在现代,我们研究数学模型,最近研究基因组科学,以揭示模式在生活组织中如何形成的解释,但事实证明,完整的答案特别难以理解。

生命系统中的模式形成机制对于寻求在实验室中开发活组织的生物工程师来说是最重要的。工程组织将有无数潜在的医学应用,但为了合成活组织,科学家需要了解生命系统中模式形成的起源。

美国伊利诺伊大学厄本那 - 香槟分校,麻省理工学院和应用物理实验室的研究人员对约翰斯·霍普金斯大学进行的一项新研究使科学更接近分子层次理解生命组织中模式的形成方式。研究人员设计的细菌在孵化和生长时表现出随机图灵模式:培养皿中合成细菌的“草坪”在绿色区域发出不规则的红色波尔卡圆点图案。

什么是经典的图灵模式?

图灵图案可以是在均匀状态下自然产生的条纹,斑点或螺旋。1952年,英国数学家,计算机科学家和理论生物学家阿兰·图灵提出了一种机制,用于形成模式,理论认为这是由于一种非常普遍的不稳定性,他在数学上得出了这种机制。当时,生物学尚未发现基因调控的复杂性,现在很明显,图灵提出的模型过于简化,无法描述动物皮肤模式形成过程中的众多参数。因此,虽然在某些化学反应中观察到图灵模式,但已经证明这种模式在生物有机体中很难证明。

物理学教授Nigel Goldenfeld教授利用捕食者 - 猎物类比,阐述了生物学中经典图灵模式形成的局限性。

“图灵的机制问题,”Goldenfeld解释说,“它取决于许多生物系统不满足的标准,即抑制剂必须比活化剂更快地移动。例如,如果相反对于化学品,我们看着生态系统中的两种生物,如狼和绵羊,狼需要能够比绵羊更快地移动以获得经典的图灵模式。这看起来像什么,你会先看到羊数量增加,喂狼,然后也会增加数量。狼群会跑来跑去包含绵羊,这样你就可以得到很少的局部斑羊,外面有狼群。这实际上是动物的机制图灵发现的条款。“

随机图灵模型由随机性驱动。

在目前的研究中,研究人员在实验和理论上证明了图灵模式实际上确实存在于活组织中 - 但是有一种扭曲。在图灵模型中产生模式的不稳定性被定义为两种化学物质,一种活化剂和一种抑制剂之间的高扩散比,在这项研究中,研究人员证明它实际上是随机性 - 在大多数实验中将其视为背景噪音 - 这就产生了Goldenfeld创造的随机图灵模式。

大约十年前,Goldenfeld和前研究生Tom Butler博士开发了一种随机图灵模式理论,其中模式不是来自高抑制剂 - 活化剂比率,而是来自随机基因表达的噪音。Goldenfeld解释说,“大约10年前,我们问过,如果只有少量的绵羊会发生什么,那么人口数量就会出现大幅波动?现在你得到了羊随机死亡的过程。我们发现,当你给出随机性的诞生,实际上推动了随机图灵模式的形成。这些是随机模式,但它们具有非常有特色的结构,我们在数学上计算出它是什么。

“随机图灵模式的理论并不要求猎物和捕食者,激活剂和抑制剂之间的速度有很大差异。它们可以或多或少相同,但你仍然可以获得一种模式。但它不会是一种规律的模式。它会以某种方式混乱。“

生物工程实验

本研究中的细菌图案化实验大约在同一时间进行,Goldenfeld和Butler正在开发他们的理论。体内研究的最初动机是看是否可以设计细菌以产生图灵不稳定性。基于图灵的激活抑制思想,研究人员使用合成生物学来设计细菌。他们为细菌注入了使细菌发出并接收两种不同分子作为信号的基因。研究人员将荧光报告基因附加到分子上,创建了一个系统,通过它们的信号分子可以看到遗传电路的开/关切换:活化剂发出红色荧光,抑制剂呈绿色。研究人员观察到,从均匀的薄膜开始,

麻省理工学院最初的实验和建模工作由Ron Weiss领导,现在约翰霍普金斯大学应用物理实验室的David Karig和现在的U大学的Ting Lu,后来由研究生Nicholas DeLateur继续进行。在麻省理工学院。

Goldenfeld指出,“Serendipity肯定在我们连接我们的两项研究中发挥了作用,正如学术界经常做的那样 - 正确的地方,正确的时间和我们的想法融合在一起。”

验证随机图灵理论

为了测试实验是否真的被新理论描述需要花费数年的时间。K.迈克尔马丁尼,我在U大学的活细胞物理中心的研究生,与Goldenfeld一起建立了一个非常详细的随机模型,描述了这些合成模式形成基因电路的情况,计算了后果然后将理论预测与生物工程师在培养皿中看到的结果进行比较。

“要真正证明我们的随机模式是有效的 - 这很难。我们已经做了很多预测,必须在实验中进行验证,”Goldenfeld评论道。“因为描述这些模式的数学有很多参数,我们必须探索每种模式的所有效果。它涉及在参数空间中进行大量搜索,以揭示模式形成的机制。并且必然会有很多相互作用和我们的工程同事合作。

“我们的工作表明,即使在你不希望看到它们的情况下,你也可以获得图灵模式,但它们是无序模式 - 随机图灵模式。这里的随机性不是诞生和绵羊或狼的死亡,但它是蛋白质的诞生和死亡,创造和吸收。这是一个非常反直觉的预测:产生这些模式的随机基因表达的噪音。通常你会想到消除信号的噪音如果你试图通过收音机听音乐,信号中的噪音就会淹没它。但在这种情况下,我们有一个噪音稳定的模式。“

这些发现为一个古老的问题提供了新的视角,并开始为未来生物医学工程的努力铺平道路。

Goldenfeld肯定地说,“这确实是你可以设计体内随机图灵模式的第一个原理证明,虽然它并不简单。所以现在我们知道这种机制确实可行,并且这些波动可以驱动模式。最终,生物工程师会我喜欢用这种技术来制造新的组织和新的功能性生物系统。我们的研究表明,你可以在不能使用经典图灵模式的情况下做到这一点。“

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